存在耐药性、药物毒性等问题，且无法完全逆转已遭破坏的骨质——现已应用的常规抗骨吸收药和促骨合成代谢药尚有若干缺陷，对于脏器功能日渐衰退的老年人而言，既有安全隐患，也很难承受全程的治疗，制约了常规抗骨质疏松治疗的整体效果。

近日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院骨科主任范顺武教授联合浙大化学系唐睿康教授研究团队在国际权威杂志《美国化学会志》（JACS）发表了一项研究成果。通过合成一种新型纳米材料，使小苏打（碳酸氢钠）能靶向吸附在骨表面，抑制破骨细胞，从根本上预防骨质疏松。团队通过小鼠骨质疏松模型的体内实验证明其具有安全、智能的抑制破骨细胞的骨破坏作用。

侵噬骨头的“白蚁病”亟待根除

2018年，国家卫健委首次发布中国居民骨质疏松症流行病学调查。结果显示，我国40-49岁人群骨质疏松患病率为3.2%，50岁以上人群为19.2%，65岁以上则达到32.0%。我国中老年人骨骼健康问题严重，低骨量人群庞大，其中女性尤为严重，骨质疏松症患者中超九成不知道自己患病。

骨质疏松症是由于多种原因导致的骨密度和骨质量下降的一种老年骨病，当下我国社会老龄化程度呈加速态势，其发病率愈来愈高。

“年轻人也应早重视早预防。膳食不平衡、长期静坐、吸烟酗酒、日照过少等不健康的生活方式，会影响基础骨量的积累，人们步入中老年后骨量更易流失。”论文第一作者、浙大邵逸夫医院骨科主治医师林贤丰介绍说，国内保守统计骨质疏松症人群已经接近9000万。

林贤丰告诉记者，国内每年因骨质疏松导致的骨折发生次数已达150万次。患者久病会出现驼背等体态改变。“更有甚者，被业界称为‘人生最后一次骨折’的老年人髋部骨折，如果得不到及时正确的治疗，约一半的病人将在一年以内失去生命。”

现有研究认为，骨质疏松的首要病因是破骨细胞异常激活，而破骨细胞分泌的“酸”被认为是破骨细胞骨破坏的关键起始因素，是其降解骨组织的必要前提。  

“如果将人体骨头比成一棵大树，那么破骨细胞就是大树中的白蚁，一旦白蚁的活动因为各种原因而变得活跃，那么即使是参天大树，也会因长期蛀蚀而倒塌。”范顺武解释道。

目前临床上治疗骨质疏松症的主要药物，通过集中对破骨或成骨细胞生物学的调控达到抗骨吸收和促骨合成代谢的目的，能在一定程度上减缓老年人的骨量丢失，却没有从源头上扼杀破骨细胞形成的外部酸环境这一关键初始步骤。

“因此，现有的药物无法完全逆转已经发生了的骨质破坏，同时非骨选择性给药还会导致脱靶和其他脏器毒副作用。”范顺武表示，这一系列问题造成目前临床上骨质疏松治疗效果不佳的现状亟待解决。

酸碱中和后制成“生物铠甲”

令人惊叹的是，小苏打与酸反应，消耗氢离子，产生二氧化碳——人们在中学阶段就能学到的“酸碱中和反应”，被研究团队解锁了新的应用方式。

据介绍，破骨细胞虽然是骨质疏松的祸源，但是许多研究表明，它在泌酸之前作为“前体细胞”却对骨形成、血管形成具有促进作用，因此，对破骨细胞的精准靶向抑制十分重要。

研究团队开拓性地采用酸碱中和的基本化学原理，将无毒无害的小苏打（碳酸氢钠）包载到了一种安全的纳米“胶囊”（脂质体）中，并通过表面搭载了具有骨结合力的四环素使其能靶向吸附在骨表面，当破骨细胞进行酸分泌破坏骨组织时，即刻释放碳酸氢钠，抑制破骨细胞的功能，达到从根本上预防骨质疏松的目的。

研究卡通示意图

唐睿康解释道，通过表面修饰具有骨靶向功能的四环素，碳酸氢钠脂质体可特异性地富集于骨组织表面并形成碱性保护层，在破骨细胞异常活化并泌酸时，氢离子可进入脂质体内产生二氧化碳，从而进行自反馈的pH响应，使得脂质体破裂，释放碳酸氢钠缓冲溶液。由此实现对破骨细胞封闭区的酸性微环境的精确中和，阻止破骨细胞起始泌酸而引发的一系列骨破坏。

通俗地讲，即小苏打碱性脂质体材料进入体内，会靶向附着于骨质表面，破骨细胞一分泌酸，就会诱发脂质体材料释放碳酸氢钠，为骨形成碱性“生物铠甲”，维持骨局部微环境的酸碱平衡。

林贤丰介绍，这层铠甲更像是武侠小说中的“软猬甲”，它对普通细胞并无干扰，但对于破骨细胞这样主动进攻骨组织的细胞具有智能和长效的防御效果。

四环素修饰的碳酸氢钠脂质体合成示意图

推倒破骨细胞的“多米诺骨牌”

“更有趣的是，我们还发现碱性脂质体材料中和破骨细胞局部酸性环境后，诱导了破骨细胞出现大量凋亡，并进一步释放出大量细胞外囊泡，这就像一副多米诺骨牌，层层推进，逐级放大”。林贤丰说。

科研人员解释说，由于细胞外囊泡的膜成分来源于破骨细胞膜，细胞外囊泡表面被证实含有大量的膜受体—RANK。而RANK受体和RANKL因子（RANK的配体，最重要的破骨细胞刺激因子）的结合则是诱导破骨细胞分化和行使功能的最关键环节。

“因此，该研究释放出的大量富含RANK受体的细胞外囊泡可实现对血清中RANKL因子的竞争性结合，进行类似海绵的吸收功能，从而降低局部骨微环境中RANKL浓度，进一步消耗破骨细胞的形成“燃料”，最终实现对异常骨微环境的化学反应引发的生物级联动保护效应。进而全面抵御破骨细胞增强而引起的骨破坏。”范顺武表示。

碳酸氢钠骨靶向脂质体的组分及其作用原理

研究团队充分证实在动物体内，碳酸氢钠脂质体材料可全面阻止骨质疏松小鼠的破骨细胞分泌酸性物质、溶蚀骨头，并通过微CT等一系列观察手段确认了其预防性的阻止骨量的丢失，使骨量保留达到近乎正常健康水平。

“我们同时确认了该研究对小鼠全身主要脏器和骨组织中非泌酸细胞（成骨细胞、软骨细胞、间充质干细胞等）的安全性。”林贤丰说。

“研究用到的新型智能材料不是什么稀缺物件，它使用的关键合成原材料如碳酸氢钠、脂质体、四环素等均是已在临床长期广泛应用的安全性物质。”范顺武认为，这是争取成果投入临床应用的有利条件。

“该研究通过针对破骨细胞的精准和智能作用，为新型纳米药物治疗骨质疏松开辟了全新思路。”林贤丰表示，总体来说，这项研究展示了良好的临床转化前景，遵循了我们一向推崇的“来源于生物”的治疗理念。

小鼠骨质疏松模型（OVX）实验表明脂质体可预防性保护骨量丢失，抑制体内破骨细胞侵蚀骨头